Au fost identificate peste treizeci de gene care cauzează sindromul Joubert. Se știe sau se suspectează că proteinele codificate de aceste gene joacă un rol în structurile celulare numite cili primari. Cilii primari sunt proeminențe microscopice care ies de pe suprafața celulelor și sunt implicați în detectarea mediului fizic și în semnalizarea chimică. Cilii primari sunt importanți pentru structura și funcția multor tipuri de celule, inclusiv celulele creierului (neuroni) și unele celule din rinichi și ficat. Cilii primari sunt, de asemenea, necesari pentru perceperea semnalelor senzoriale ale vederii, auzului si mirosului, care sunt interpretate de creier.
Mutațiile genelor asociate cu sindromul Joubert duc la probleme cu structura și funcția cililor primari. Defectele acestor structuri celulare pot perturbă căi importante de semnalizare chimică în timpul dezvoltării umane. Deși cercetătorii cred că cilii primari defecte sunt responsabili pentru majoritatea caracteristicilor acestor tulburări, nu este pe deplin înțeles cum duc la anomalii specifice de dezvoltare. Mutațiile genelor cunoscute a fi asociate cu sindromul Joubert se găsesc la aproximativ 60-90% dintre persoanele cu boala. La restul pacienților, cauza genetică este necunoscută.
În funcție de gena afectată, la un individ afectat pot apărea diferite manifestări clinice ale sindromului Joubert. O mutație a genei AHI1 (JBTS3) este responsabilă pentru sindromul Joubert în aproximativ 7%-10% din cazurile acestei tulburări. Indivizii afectați cu această mutație genetică au adesea vedere afectată din cauza distrofiei retiniene. O mutație a genei NPHP1 (JBTS4) cauzează aproximativ 1-2% din sindromul Joubert. Persoanele afectate cu această mutație genetică dezvoltă adesea o boală renală progresivă numită nefronoftizie (o boală de rinichi moștenită caracterizată prin nefrită tubulointerstițială cronică). O mutație a genei CEP290 (JBTS5) cauzează aproximativ 7-10% din sindromul Joubert. Mutațiile în genele CPLANE1, CC2D2A, INPP5E, KIAA0586, MKS1, RPGRIP1L TCTN2, TMEM67 și TMEM216, împreună cu alte cauze genetice mai puțin frecvente, au fost, de asemenea, asociate cu sindromul Joubert.
Bolile genetice autosomale recesive apar atunci când o persoană moștenește gena nefuncțională de la fiecare părinte. Dacă o persoană primește o genă funcțională și o genă nefuncțională (responsabilă pentru boală), persoana va fi purtătoarea bolii, dar de obicei nu va prezenta simptome. Riscul, prin urmare, ca doi părinți purtători de mutații să transmită ambii gena care nu funcționează și, prin urmare, să aibă un copil afectat este de 25% cu fiecare sarcină. Riscul de a da naștere unui copil care este purtător al bolii, ca și părinții, este de 50% cu fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească gene funcționale de la ambii părinți este de 25%. Riscul este același pentru bărbați și femei.
Părinții care sunt rude apropiate (consanguine) au mai multe șanse decât părinții neînrudiți să poarte ambii aceeași genă anormală, crescând riscul de a avea copii cu o tulburare genetică autosomal recesiv.
Cazurile rare de sindrom Joubert (cauzate de mutații ale genei OFD1) sunt moștenite într-un model recesiv legat de X. Bolile genetice legate de X sunt afecțiuni cauzate de o genă nefuncțională pe cromozomul X și sunt observate mai ales la bărbați. Femeile care au o genă nefuncțională localizată pe unul dintre cromozomii lor X sunt purtătoare ale acestei boli. Purtătoarele de sex feminin de obicei nu prezintă simptome deoarece au doi cromozomi X și doar unul poartă gena nefuncțională. Bărbații au un cromozom X care este moștenit de la mamă, iar dacă un bărbat moștenește un cromozom X care conține o genă care nu funcționează, el va dezvolta boala.
Femeile purtătoare ale unei tulburări legate de X au un risc de 25% cu fiecare sarcină de a avea o fiică care este și purtătoare, o șansă de 25% de a avea o fiică care nu este purtătoare, un risc de 25% de a avea un fiu afectat de boala, și 25% șanse de a avea un fiu neafectat.
Dacă un bărbat cu o tulburare legată de X se poate reproduce, o va face a transmis gena nefuncțională tuturor fiicelor ei, care vor fi purtători ai bolii. Un bărbat nu poate transmite fiilor săi o genă legată de X, deoarece bărbații își transmit întotdeauna cromozomul Y în loc de cromozomul X către descendenții de sex masculin.
Referinte:
1. Acosta MT, Pearl PL. sindromul Joubert. În: Ghidul NORD pentru tulburări rare
2. Bachmann‐Gagescu, R, Dempsey, JC, Bulgheroni, S, et al. Recomandări medicale pentru sindromul Joubert
3. Moștenirea online mendeliană la om (OMIM). Universitatea Johns Hopkins. Sindromul Joubert
